良性前列腺增生治疗未来的中心角色

　　排尿的改善并非单纯由前列腺包膜和间质纤维肌肉的松弛引起，α-肾上腺素能神经通路对排尿的支配作用同时发生在脊髓水平和膀胱输出通路水平。因此，过度追寻对α1a受体特异性的药物将有可能失去其他方面的效果。
　　
　　良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）是影响中老年男性生活质量的最常见疾病之一。目前，与良性前列腺增生相关的下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）的患者在世界各地泌尿外科的就诊率占30%～50%。由于大多数BPH患者无并发症，在选择治疗方法时应考虑其年龄以及有无并发症、各种治疗方法对患者生活质量的影响等因素。目前常用的治疗方法有：等待观察、药物治疗、微创治疗以及外科手术治疗。在我们的临床实际工作中，根据男科前列腺症状评分（IPSS）以及前列腺体积、残余尿量、最大尿流率等临床检查结果对中度以下的BPH大多采用药物治疗以缓解患者的下尿路症状。
　　
　　多种药物治疗方法被用于尝试治疗BPH，但仅有两种方法被广泛接受：①抑制雄激素对前列腺生长的刺激；②抑制前列腺和膀胱颈部平滑肌的张力。在过去20年间这些治疗方法得到了广泛的应用。这意味着，BPH这个过去一直由泌尿科医师独家治疗的疾病，现在已经有可能由其他医务人员来治疗。如果不予以治疗，大多数LUTS症状将持续终身，药物治疗可作为长期治疗的选择。因此一些经过5年临床观察被证明安全有效的药物受到鼓励加以应用。
　　
　　α-肾上腺素能受体阻滞剂
　　
　　BPH细胞变化的研究提示，前列腺的增大主要由间质的增生引起，并以两种不同的方式引起流出道的梗阻：①由组织增生形成的肿块引起的静力性梗阻；②由包括膀胱颈、前列腺的平滑肌组织在内的间质和前列腺包膜收缩引起的动力性梗阻。据推测由交感神经调节的张力构成了膀胱颈出口阻力的40%，这也是产生和应用α－受体阻滞剂治疗BPH的内在机理。最早被用于治疗BPH的肾上腺素能α受体阻滞剂是phenoxybenzamine（酚苄明）。此药具有同时阻滞α1和α2受体活性的功能，通过降低肾上腺素能张力可降低尿道内压力、改善排尿状况。
　　
　　进一步的研究显示Prazosin（哌唑嗪）—一种主要以α1受体作用为主、而无phenoxybenzamine副作用的药物可获得相似效果。Prazosin起效快，但可引起相应的副作用如：首剂后低血压和晕厥（由于同时扩张动脉和静脉）。半衰期短意味着此药需每日频繁服用。另外一个目前临床应用的短效α-受体阻滞剂是alfuzosin（阿夫唑嗪），此药起先需每日3次服药，但现在有每日1次服药的缓释剂型。开发α-受体阻滞剂的另一个优势是其血清半衰期的长短使得每日只需1次服药成为可能。长效制剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪和坦索罗辛都可以每日1次服药。虽然其作用和副作用有一些不同，但患者的症状和尿流率的改善都达到了70%。副作用包括：头昏、头痛、虚弱、四肢浮肿、体位性低血压、晕厥、射精障碍。这些副作用被认为是中枢和周围作用的共同结果（特别是头昏）。
　　
　　对α-肾上腺素能受体cDNA序列克隆的进一步研究显示至少有3种亚型的受体α1a、α1b和α1d存在（表1）。
　　
　　表1. α1肾上腺素能受体亚型分类及命名的历史
　　
　　分子生物学的研究进一步显示下尿路α1a肾上腺素能受体主要定位于前列腺，α1d肾上腺素能受体主要分布在膀胱颈部以外的逼尿肌组织中（图1）。有研究显示在人膀胱平滑肌组织中，α1受体亚型的分布特点是α1d占66%， 而α1a占34%。另外，α1d肾上腺素能受体还分布于脊髓等神经系统的组织中。
　　
　　图1. α1肾上腺素能受体亚型α1a与α1d在下尿路的分布特点
　　
　　Tamsulosin（坦索罗辛或哈乐）就是针对BPH的强力α1a/d受体拮抗剂。与其他肾上腺素能受体阻滞剂比较，坦索罗辛对α1a受体的亲和力高8倍～38倍，其有效性和安全性已被一系列临床观察证实，且持续作用超过1年以上。发生副作用约21%，最常见的是头昏和异常射精，头痛、体位性低血压、晕厥、衰弱和鼻粘膜过敏较少见。尿流率的最大改善可见于首剂服用后的4～8小时，症状评分的最大改善可见于服药后的8周。坦索罗辛可与抗高血压药物安全联合应用，血压和脉率的变化无显着临床意义。
　　
　　对α-肾上腺素能受体各种亚型的细分引起有关各种α-受体阻滞剂对泌尿系作用选择性的讨论。其内容包括药理学、生理学及最重要的临床选择性的问题。药理动力学的研究同样非常重要，它反映出受体在组织的分布、合理的剂量、临床效果的影响因素以及中枢和周围副作用。有证据显示排尿的改善并非单纯由前列腺包膜和间质纤维肌肉的松弛引起。α-肾上腺素能神经通路对排尿的支配作用同时发生在脊髓水平和膀胱输出通路水平，因此，过度追寻对α1a受体特异性的药物将有可能失去其他方面的效果。
　　
　　多沙唑嗪可引起前列腺间质平滑肌和腺体细胞凋亡的作用提示其可能有另外的作用机制。随治疗时间的增加凋亡作用也更加明显，许多学者提出BPH的发生是由于前列腺细胞凋亡的减少，而不是细胞增值的增加，因此，凋亡是α-受体阻滞剂发挥临床作用的重要机制。特拉唑嗪是一个被广泛研究的α-受体阻滞剂，其对BPH作用的有效性和安全性已被证实。每日10mg的剂量可明显改善最大和平均尿流率且最大尿流率的改善与药物剂量相关联。此药的特点是可以同时治疗BPH和高血压。
　　
　　因为α-受体阻滞剂的疗效和副作用均与剂量相关联，所以两种不同类型的α-受体阻滞剂的效果和耐受性只能通过随机、双盲的对照实验进行观察。特拉唑嗪、高特灵、坦索罗辛和阿夫唑嗪SR的 剂量分别为10mg、8mg、0.4mg 和10mg。临床数据显示特拉唑嗪和高特灵发生衰弱和晕厥比坦索罗辛和阿夫唑嗪的机会高。坦索罗辛和阿夫唑嗪较好的耐受性是由于α1受体的阻滞程度而不是对泌尿系的选择不同所致。坦索罗辛和阿夫唑嗪的主要优势是不需要剂量滴定。对于出现尿潴留的患者而言，由于缺乏有效剂量的滴定浓度，坦索罗辛和阿夫唑嗪有可能减少排尿试验的时间。与特拉唑嗪和高特灵比较坦索罗辛和阿夫唑嗪对高血压患者的血压影响较小。事实上，特拉唑嗪和高特灵的降压作用对有高血压的BPH患者而言是一个优势，因为30%的BPH合并有高血压。
　　
　　大量的多中心、随机、双盲、对照研究显示出α-受体阻滞剂治疗BPH的有效性和安全性，其临床效果快速且与剂量相关，长期开放研究显示出其效果的持久性。长效α-受体阻滞剂有较好的耐受性。α1受体阻滞剂对老年患者安全、可降低膀胱出口梗阻（BOO）、减少尿潴留的危险性。
　　
　　抗雄性激素治疗
　　
　　BPH的病因可能是多因素性的，但是两个最基本的条件是老龄和睾丸的存在。青春期前去势不发生BPH，去势可以干扰BPH的病变过程。雄激素抑制治疗BPH的原理来源于对胚胎观察到的前列腺的发育依赖于双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）的存在，DHT由睾酮在5-α还原酶的作用下转化而来（图2）。
　　
　　图2.下丘脑-垂体-睾丸-肾上腺轴示意图
　　
　　5-α还原酶有两种同工酶形式，2型酶主要存在于前列腺组织中。在2型5-α还原酶缺乏的46XY先天性两性畸形患者，青春期有睾酮的分泌高峰致雄性征和肌肉发育，但前列腺却不发育。非那雄胺（保列治）是一种被广泛临床研究的2型5-α还原酶选择性抑制剂。服用保列治可使血清中DHT下降80%～90%。但保列治不能使血清中DHT下降到去势的程度，因为尚有从肝脏和皮肤由1型转化酶产生的DHT。Goormley et al的North American Finasteride Trial研究发现，服用保列治连续2个月、5mg可使19%的处方病人的前列腺体积缩小。发挥最大效果的时间是服药后的6～12周。同时可见到症状学评分和最大尿流率的改善。International Finasteride Study的研究结果与前者相同，其治疗的优势在于前列腺体积的缩小，特别对于体积大于40ml的前列腺有较好的疗效。
　　
　　保列治疗效的持久性至少为5年。The Proscar Long－term Efficacy and Safety　Study （PLESS）的研究发现保列治治疗可使BPH发生急性尿潴留和接受手术的的几率下降。特别对于体积大的BPH。保列治的副作用主要有性欲下降（6%）和射精障碍（5%），在停药后的几周内可以恢复。同时前列腺体积和症状也恢复同前。保列治对良恶性前列腺疾病的PSA水平有抑制作用。因此PSA测定好在服用保列治之前进行，而服用保列治患者的正常PSA范围值是0～2ng/ml。另外被开发应用于BPH治疗的激素包括促性腺激素释放素合成物，相对于其他治疗方法其价格高、需要注射和副作用（超红、衰弱、性欲降低）限制了其应用，其他的抗雄激素制剂的治疗状况大致相似。
　　
　　最近，许多学者报道了新型5-α还原酶竞争抑制剂度他雄胺（dutasteride）改善生活质量的神奇效果。度他雄胺是5-α还原酶1型和2型的强有力的抑制剂，它可以在服药后2周内使血清DHT浓度下降到90%以下，2年内使前列腺体积下降25.7%，且作用持久。度他雄胺可解除症状、改善最大尿流率、减少尿潴留的危险约57%、降低与前列腺有关的手术治疗约48%。度他雄胺是先可同时抑制两型5-α还原酶的制剂，但效果只能在与保列治正式比较后才能确定。
　　
　　由我国学者与企业共同研制的抗雄性激素制剂爱普列特（epristeride）是一种新型非竞争性5-α还原酶抑制剂。爱普列特抑制睾酮向双氢睾酮转化，降低前列腺组织内双氢睾酮含量，从而缩小前列腺体积，降低排尿阻力，达到改善BPH患者排尿困难的目的。临床观察证实爱普列特能够使BPH患者的IPSS评分降低，最大尿流率升高，前列腺体积缩小。
　　
　　联合治疗
　　
　　由于激素治疗的目标在于减小前列腺的体积，而α-受体阻滞剂治疗的目的在于降低前列腺间质和包膜的张力，将这两种治疗方法结合应用增加临床疗效显然具有很大的诱惑。因为每一种制剂的安全和耐受性研究已有研究结果，两种治疗方法结合应用的安全和耐受性研究也有报道。最初是特拉唑嗪与抗雄激素药物Flutamide的联合。几乎50%的患者因为明显的副作用退出了治疗，其余的则需减小剂量。最大尿流率和症状评分均得到明显改进，但25%的患者增加Flutamide联合治疗后仅显示中度的改进。
　　
　　Lepor等的一项在1229例美国老兵的多中心随机双盲对比研究显示（The VA study）：相对于单纯特拉唑嗪或单纯保列治治疗组而言，两种药物的联合应用有增强疗效的趋势，但与单纯组治疗组比较症状学评分下降和最大尿流率的改善无统计学显着性，前列腺体积降低了20%。研究数据显示，联合治疗组的任何优势都被其副作用及价格的增加所抵消。经过一年的观察，α-受体阻滞剂的临床疗效优于抗雄激素制剂。PREDICT（the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Trial）的研究结果也显示与对照组或单纯保列治组比较，接受单纯α1－受体阻滞剂或联合治疗组在症状学评分和最大尿流率方面均有明显改善。但两个研究的结果均未能证实联合治疗组的疗效优于单纯α1－受体阻滞剂的疗效。
　　
　　SMART-1（The Symptom Management After Reducing Therapy）对度他雄胺与坦索罗辛联合治疗BPH的疗效观察显示：度他雄胺与坦索罗辛联合应用24～36周后可迅速解除BPH进一步发展的危险，在坦索罗辛停用24周后，大部分患者（77%）仍保持症状的缓解。93%的患者在停止坦索罗辛治疗的36周后仍持续症状减轻作用。这提示症状严重的BPH将更多的受益于最初24周的联合治疗。
　　
　　结论
　　
　　前列腺外科手术为BPH症状的改善提供了好的方法，但也有发生并发症的问题。α-受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂分别治疗BPH症状的不同方面，相对于外科治疗的昂贵和并发症的发生，药物治疗是有前途的选择。
　　
　　有关BPH的药物治疗还有许多尚未被充分了解的知识，例如：就前列腺的生长过程和BPH的症状而言，能够防止其进展和使症状减轻的最佳用药时机如何掌握；在前列腺体积减小和不同类型前列腺增生的症状缓解之间有无联系存在，其规律是什么；药物治疗对两种与BPH同时发生的前列腺常见病慢性细菌性前列腺炎和前列腺癌有无作用、有何作用；有无任何诊断或药物实验方法能够区别哪一种有症状的BPH患者对BPH药物治疗没有反应，只能依靠外科手术加以治疗。
　　
　　BPH的药物治疗在不断持续快速发展，随着我们对BPH症状复杂的病理生理的进一步理解，在将来BPH的治疗中药物治疗将继续扮演一个有意义的中心角色。对BPH的进一步了解将使现有的治疗药物得到更加合理有效的应用，也为下一代药物治疗方法的产生提供了基本原理。